Раннее распознавание гормонозависимости рака предстательной железы

Актуальность проблемы

Гормонотерапия в настоящее время является основным видом лечения при местно-распространенном и диссеминированном РПЖ [2, 7, 9, 10]. Среди ее видов одним из наиболее распространенных и признанных в нашей стране является билатеральная орхэктомия [1, 2]. Однако у 15–30% больных первично выявленный РПЖ обладает гормонорезистентностью (ГРРП), что делает гормонотерапию изначально неэффективной, в связи с чем применение орхэктомии в начале лечения нецелесообразно [5,8]. На сегодняшний день нет метода, позволяющего до начала лечения распознать ГРРП. В связи с этим общепринятой является клиническая диагностика ГРРП, ведущее место в которой принадлежит оценке динамики уровня общего ПСА в крови на фоне гормоне терапии, при этом рекомендуемый минимальный срок лечения составляет 3 месяца [2,6,10]. Отсутствие снижения концентрации ПСА в крови в течение указанного срока после начала лечения более чем нa 50% указывает на низкую эффективность проводимой терапии [2,3,6]. При этом если в ходе лечения ПСА начинает возрастать, это таю <е указывает на наличие резистентности к проводимому лечению и прогрессирование опухоли [4].

Цель исследования: изучение возможностей более ранней диагностики гормонозависимыx форм рака простаты для выбора метода максимальной андрогенной блокады (МАБ) на основе и (учения динамики клинических данных в ходе лечения.

Материалы и методы исследования

В период с мая 2001 по октябрь 2002 года проведено активное наблюдение за 30 больными, получавшими гормонотерапию в режиме максимальной андрогенной блокады (МАБ), которым проведено контрольное обследование в сроки 1, 3 и 6 месяцев от начала лечения. Первая группа включала 16 больных, которые получали медикаментозную МАБ (ди- ферелин 3,75мг вм или гозерелин 3,6мг пк однократно в 28 дней и флу- тамид 250 мг 3 раза в день) в течение 6 месяцев. Вторая группа состояла из 14 больных, которым была выполнена билатеральная орхэктомия и назначен флутамид (250 мг 3 раза в день). Средний возраст больных в обеих группах был одинаков и составил 69 лет. По гистологической структуре опухолей у 28 больных имела место аденокарцинома простаты различной степени дифференцировки, число Глисона находилось в пределах от 3 до 10 (число Глисона 3–4 у 6, от 5 до 7 у 20 и от 8 до 10 у 2 больных). В одном случае имел место переходно-клеточный рак и в одном — недифференцированная форма опухоли.

Проведено наблюдение за больными в течение 6 месяцев. Контрольное обследование включало в себя: оценку качества мочеиспускания и качества жизни по системе IPSS и QL, динамику уровня общего ПСА, урофлуометрию, трансабдоминальное ультразвуковое исследование с определением объема простаты и остаточной мочи.

В ходе динамического наблюдения на основании комплексного обследования больных в динамике в сроки от 1 до 3 месяцев из группы выделена подгруппа из 6 пациентов (20%), у которых имел место гормонорезистентный процесс.

Результаты и обсуждение

Динамика основных клинико-функциональных, лабораторных и морфологических данных представлена в таблице № 1.

Таблица № 1.

Динамика основных клинико-функциональных, лабораторных и морфологических данных в целом по группе больных, получавших МАБ (N = 30, Р = 0,05)

В зависимости от вида МАБ динамика основных показателей распределилась следующим образом (таблица 2).

Таблица № 2. Сравнительная оценка эффективности лечения в зависимости от вида МАБ

• 1 группа — больные, получавшие медикаментозную МАБ.
• 2 группа — больные, получавшие МАБ (билатеральная орхэктомия + флугамид).

Независимо от способа лечения наиболее выраженный клинический эффект был отмечен в течение первого месяца у 24 (80%) больных, что проявилось в виде улучшения клинико-лабораторных показателей, качества жизни, снижения уровня общего ПСА, уменьшением объема простаты, объема остаточной мочи, увеличением эффективной емкости мочевого пузыря, скоростных показателей при урофлуометрии. В сроки от 1 до 6 месяцев изменение клинико-лабораторных и функциональных показателей было более плавным.

У 6 больных динамика клинико-лабораторных и функциональных показателей была отрицательной.

У 2 из них имели место гистологически переходно-клеточный и анапластический рак простаты. Динамика основных клинических данных у этих больных в сравнении с общей выборкой (ОВ) выглядела следующим образом. Исходно клиническое течение опухолевого процесса характеризовалось высокой агрессивностью, низким уровнем ПСА, быстрым прогрессированием заболевания. У них была 4 стадия заболевания, отмечено прогрессирование опухоли на фоне проводимой гормонотерапии (увеличение объема простаты, быстрое нарастание признаков инфравезикальной обструкции, нарастание болевого синдрома, макрогематурия, метастазирование). Оба больных умерли в сроки до 3 месяцев от начата лечения. Среди объективных методов оценки прогрессирования в двух данных случаях наиболее важное значение имели динамика объема простаты, данные урофлуометрии, качества жизни и мочеиспускания по системе IPSS и QL. Динамика уровня общего ПСА в обоих случаях не играла роли в оценке эффективности лечения.

Наши данные подтверждают данные литературы — злокачественные опухоли простаты, не относящиеся к аденокарциномам, обладают агрессивным клиническим течением, исходно обладают резистентностью к гормональному лечению, проведение данного вида терапии заведомо неэффективно [5].

У 4 больных с ГРРП исходно выявлена аденокарцинома простаты. Динамика основных показателей в различные сроки от начала лечения в этой подгруппе показана на рис. 1.2,3.

Рис. № 1. Сравнительная оценка динамики клинических данных (IPSS, QL) на фоне гормонотерапии в подгруппах гормонозависимой (N = 24) и гормонорезистентной (гр) аденокарциномы простаты (N = 4).

Рис. № 2. Сравнительная оценка динамики общего ПСА на фоне гормонотерапии в подгруппах гормонозависимои (N = 24) и гормонорезистентной (гр) аденокарциномой простаты (N = 4).

Рис. № 3. Сравнительная оценка динамики объема простаты (см3) и скорости максимального потока (млсек) на фоне гормонотерапии в подгруппах больных гормонозависимой (N = 24) и гормонорезистентной (гр) аденокарциномой простаты (N = 4).

Среди объективных клинико-лабораторных данных наибольшее практическое значение в распознавании ГРРП имела динамика уровня ПСА в крови, которая была отрицательной (у 1 человека — 25%) или слабо выраженной (у 3 человек — 75%) (не превышала 20% от исходного уровня через месяц от начала лечения) у больных при наличии гормонорезистентности. В целом в группе с ГРРП изменение ПСА характеризовалось небольшим его снижением (в среднем на 13,7%) через 1 месяц и повышением к концу 3 месяца от начала лечения (на 3,5% от исходного уровня).

Исходя из вышеизложенного, полагаем, что оценка гормоночувствительности РПЖ, на наш взгляд, возможна в большинстве случаев уже через месяц от начала лечения. Наличие у больного снижения общего ПСА более чем на 80% (отмечено у 20 человек — 66% в представленной нами группе больных) в течение первого месяца является показанием для билатеральной орхэктомии, если нет возможности дальнейшего проведения медикаментозного лечения. Это предположение подтверждается тем, что у этих больных в процессе последующего динамического наблюдения ни в одном случае не отмечено первичной гормонорезистентности. В том случае, если снижение уровня ПСА в течение первого месяца составляет менее 80%, целесообразно продолжить медикаментозное лечение с повторным обследованием больного в динамике через 3 месяца от начала лечения. Роль ПСА в оценке гормонозависимости опухоли, на наш взгляд, существенно снижается в тех случаях, когда на фоне невысокого исходного уровня общего ПСА (менее 10 нг/мл) у больных имеет место местнораспространенный или диссеминированный процесс (4 больных в представленной нами группе). В подобных случаях вопрос о хирургической кастрации, на наш взгляд, должен решаться наиболее осторожно, при более продолжительном медикаментозном лечении и активном наблюдении за больными.

Уменьшение объема простаты, как и улучшение качества мочеиспускания, имело место у всех больных с аденокарциномой как при гормоночувствительном, так и при гормонорезистентном РПЖ. Это можно объяснить поликлональным строением самой опухоли (гормонозависимые, гормоночувствительные и гормононезависимые клетки), а также наличием в тканях органа остаточного неизмененного железистого эпителия и ДГПЖ. В нашей группе больных уменьшение объема простаты в ходе гормонотерапии было более выражено у больных с гормонозависимым РПЖ (34,5% против 18,2% через месяц и 45,8% против 26,5% через 3 месяца от начала лечения), что позволяет использовать его в качестве дополнительного прогностического признака в распознавании ГРРП особенно при исходно невысоком уровне ПСА на фоне распространенного процесса. Данный вопрос требует дальнейшего изучения

Данные IPSS, QL, урофлуометрии не имели достоверной разницы (R>().7; T>Tst) в динамике этих показателей между гормонорезистентным и гормонозависимым раком простаты на фоне проводимой гормонотерапии, что возможно делает данные методы менее полезными в оценке первичной гормонорезистентности РПЖ.

Таким образом, у больных с аденокарциномой предстательной железы решение вопроса о хирургической кастрации считаем возможным только после комплексной оценки эффективности гормонотерпаии в течение 1—3 месяцев от начала медикаментозного лечения, а при наличии исходно-невысокого уровня общего ПСД и распространенного процесса — минимум через 3 месяца от начала лечения.

Выводы

• Проведение комплексной клинико-лабораторной и функциональной диагностики для оценки эффективности гормональной терапии РПЖ показывает, что независимо от вида МАБ наиболее выраженный клинический эффект наблюдался к концу первого месяца от начала лечения.
• Морфотипы опухоли простаты, не относящиеся по гистологической структуре к аденокарциномам, являются первоначально гормонорезистентными, и исходное выделение пациентов с данным типом опухолей (базально-клеточные, переходно-клеточные, анапластические, плоскоклеточные раки) является важным моментом в определении тактики лечения этих больных.
• Решение вопроса о хирургической кастрации у больных с аденокарциномами возможно только после оценки эффективности гормонотерапии в течение 1–3 месяцев от начала медикаментозного лечения.
• Оценка динамики общего ПСА играет ведущую роль в оценке гормонозависимости рака простаты. При исходно-невысоком его уровне предпочтение отдается комплексной оценке эффективности лечения, которая также включает изучение динамик и качества мочеиспускания и жизни, объема простаты, остаточной мочи, данных урофлуометрии и пальцевого ректального исследования.